LA EPIGENETICA EN LA DIABETES

En 1992 se propuso que los factores ambientales experimentados en la vida temprana podían aumentar el riesgo de T2DM en la vida posterior; La desnutrición y el bajo peso al nacer mostraron una relación con la T2DM, la resistencia a la insulina y el deterioro en la secreción de insulina en la vida adulta. La nutrición inadecuada, al inducir alteraciones crónicas en el metabolismo, los niveles de hormonas y en el número de células, contribuye al riesgo de T2DM. La plasticidad en el desarrollo hace posible para el embrión humano temprano adaptarse a su ambiente en un momento dado, pero cuando la situación ambiental cambia, después en la vida, el beneficio del mejor uso de los nutrimentos se vuelve una desventaja. Como el genoma no puede cambiar, la programación ambiental puede ser mediada por la reprogramación epigenética.

Las células beta pancreáticas sintetizan y secretan insulina. 

La regulación de la expresión del gen de insulina (INS) no se comprende del todo, pero existe evidencia de involucramiento epigenético tanto de estudios sobre la estructura de la cromatina como en el nivel de metilación del DNA. En una línea de células beta de ratón, el promotor proximal Ins es hiperacetilado en los residuos lisina de la histona 3 (H3) e hipermetilado en la lisina 4 de H3 (H3K4), marcas asociadas con una estructura de eucromatina abierta y genes transcritos activamente. Estas marcas no son detectadas en las líneas celulares no beta.

Las células madre embrionarias tienen un patrón intermedio, consistente con su potencial para diferenciarse en una célula que expresa insulina. Adicionalmente, en las isletas pancreáticas humanas, el gen INS despliega un patrón de cromatina típico de los genes activos, incluyendo hiperacetilación de la histona 4 (H4) y dimetilación de H3K4 (H3K4me2). Estos padrones de modificaciones de histona no están presentes en otros tipos celulares, los que en su lugar despliegan niveles elevados de marcas inactivas. Los sitios CpG tanto en los promotores de ratón Ins2 y humano INS, están desmetilados en las células beta productoras de insulina y la metilación de estos sitios suprime la expresión génica de insulina.

Evidencia importante sobre el papel de los factores epigenéticos en la patogénesis de T2DM proviene de los análisis de minado de datos (data mining) de más de 12 millones de registros Medline. El estudio encontró que la metilación y la cromatina se incluyen en os hits principales, relacionados implícitamente a la T2DM. Los fenotipos comunes involucrados en el surgimiento y patología de T2DM, los cuales son compartidos por enfermedades asociadas a cambios en la metilación del DNA, fueron también identificados; ejemplos son la expresión aberrante de los genes ligados a X, oncogénesis, surgimiento de la enfermedad de Huntington, en los cuales la probabilidad de enfermedad se incrementa con la edad. Similarmente, le surgimiento de T2DM tiende a ocurrir tarde en la vida, con una severidad que se incrementa con el tiempo.

Aunque existe apoyo para el papel de la epigenética en la patogénesis de T2DM, los estudios concluyentes en tejidos humanos son limitados. En un estudio, la S-adenosilmetionina (SAM), el principal donador fisiológico de grupos metilo, estuvo disminuido en los eritrocitos de pacientes con T2DM. Adicionalmente, una disminución en el donador de metilo estuvo asociada con la progresión de la enfermedad. En efecto, el tratamiento con SAM mejora la sensibilidad a la insulina en un modelo rata de resistencia a la insulina y T2DM, debido posiblemente a un incremento en la densidad de DNA mitocondrial en el músculo esquelético. Otro estudio funcional que evaluó a la epigenética en el tejido humano con T2DM concierne al coactivador 1-alfa del receptor activado por proliferador de peroxisoma gamma (PGC-1α, codificado por el gen PPARGC1A), un coactivador transcripcional de genes mitocondriales involucrado en la producción normal de ATP y la secreción de insulina por las células beta pancreáticas. El estudio mostró que el nivel de metilación de DNA es incrementado en una región promotora de PPARGC1A en las isletas pancreáticas de pacientes con T2DM, cuando se comparan con las isletas de donadores humanos sanos. Este incremento en la metilación de DNA se correlaciona con una disminución en la expresión del mRNA de PPARGC1A; adicionalmente, la expresión de PPARGC1A está positivamente correlacionada con la secreción de insulina estimulada por glucosa. Más aun, en el músculo esquelético de pacientes con T2DM, un incremento en la metilación del DNA es paralelo a un decremento en la expresión de mRNA de PPARGC1A y al contenido mitocondrial, con una alta proporción de metilación no-CpG en la región del promotor de PPARGC1A.

Nutriciónpersonalizada.wordpress; Diabetes y epigenetica;  21/10/2011; 30/10/2015; Disponible en: https://nutricionpersonalizada.wordpress.com/2011/04/26/epigenetica_diabetes_mellitus_tipo_2/