En 1992 se propuso que los factores ambientales
experimentados en la vida temprana podían aumentar el riesgo de T2DM en la vida
posterior; La desnutrición y el bajo peso al nacer mostraron una relación con
la T2DM, la resistencia a la insulina y el deterioro en la secreción de
insulina en la vida adulta. La nutrición inadecuada, al inducir alteraciones
crónicas en el metabolismo, los niveles de hormonas y en el número de células,
contribuye al riesgo de T2DM. La plasticidad en el desarrollo hace posible para
el embrión humano temprano adaptarse a su ambiente en un momento dado, pero
cuando la situación ambiental cambia, después en la vida, el beneficio del
mejor uso de los nutrimentos se vuelve una desventaja. Como el genoma no puede
cambiar, la programación ambiental puede ser mediada por la reprogramación
epigenética.
Las células beta pancreáticas sintetizan y secretan
insulina.
La regulación de la expresión del gen de insulina (INS) no se
comprende del todo, pero existe evidencia de involucramiento epigenético tanto
de estudios sobre la estructura de la cromatina como en el nivel de metilación
del DNA. En una línea de células beta de ratón, el promotor proximal Ins es
hiperacetilado en los residuos lisina de la histona 3 (H3) e hipermetilado en
la lisina 4 de H3 (H3K4), marcas asociadas con una estructura de eucromatina
abierta y genes transcritos activamente. Estas marcas no son detectadas en las
líneas celulares no beta.
Las células madre embrionarias tienen un patrón
intermedio, consistente con su potencial para diferenciarse en una célula que
expresa insulina. Adicionalmente, en las isletas pancreáticas humanas, el gen
INS despliega un patrón de cromatina típico de los genes activos, incluyendo
hiperacetilación de la histona 4 (H4) y dimetilación de H3K4 (H3K4me2). Estos
padrones de modificaciones de histona no están presentes en otros tipos
celulares, los que en su lugar despliegan niveles elevados de marcas inactivas.
Los sitios CpG tanto en los promotores de ratón Ins2 y humano INS, están
desmetilados en las células beta productoras de insulina y la metilación de
estos sitios suprime la expresión génica de insulina.
Evidencia importante sobre el papel de los factores
epigenéticos en la patogénesis de T2DM proviene de los análisis de minado de
datos (data mining) de más de 12 millones de registros Medline. El estudio
encontró que la metilación y la cromatina se incluyen en os hits principales,
relacionados implícitamente a la T2DM. Los fenotipos comunes involucrados en el
surgimiento y patología de T2DM, los cuales son compartidos por enfermedades
asociadas a cambios en la metilación del DNA, fueron también identificados;
ejemplos son la expresión aberrante de los genes ligados a X, oncogénesis,
surgimiento de la enfermedad de Huntington, en los cuales la probabilidad de
enfermedad se incrementa con la edad. Similarmente, le surgimiento de T2DM
tiende a ocurrir tarde en la vida, con una severidad que se incrementa con el
tiempo.
Aunque existe apoyo para el papel de la epigenética
en la patogénesis de T2DM, los estudios concluyentes en tejidos humanos son
limitados. En un estudio, la S-adenosilmetionina (SAM), el principal donador
fisiológico de grupos metilo, estuvo disminuido en los eritrocitos de pacientes
con T2DM. Adicionalmente, una disminución en el donador de metilo estuvo
asociada con la progresión de la enfermedad. En efecto, el tratamiento con SAM
mejora la sensibilidad a la insulina en un modelo rata de resistencia a la
insulina y T2DM, debido posiblemente a un incremento en la densidad de DNA
mitocondrial en el músculo esquelético. Otro estudio funcional que evaluó a la
epigenética en el tejido humano con T2DM concierne al coactivador 1-alfa del
receptor activado por proliferador de peroxisoma gamma (PGC-1α, codificado por
el gen PPARGC1A), un coactivador transcripcional de genes mitocondriales
involucrado en la producción normal de ATP y la secreción de insulina por las
células beta pancreáticas. El estudio mostró que el nivel de metilación de DNA
es incrementado en una región promotora de PPARGC1A en las isletas pancreáticas
de pacientes con T2DM, cuando se comparan con las isletas de donadores humanos
sanos. Este incremento en la metilación de DNA se correlaciona con una
disminución en la expresión del mRNA de PPARGC1A; adicionalmente, la expresión
de PPARGC1A está positivamente correlacionada con la secreción de insulina
estimulada por glucosa. Más aun, en el músculo esquelético de pacientes con
T2DM, un incremento en la metilación del DNA es paralelo a un decremento en la
expresión de mRNA de PPARGC1A y al contenido mitocondrial, con una alta
proporción de metilación no-CpG en la región del promotor de PPARGC1A.
